心肌纤维棉素化是成百上千核心的疾病异常情况生存率的重要性缘由，现今较弱真接共性成纤维棉素细胞系的特性进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只证明了心肌合成纤维化的全新升级患病工作机制，还得知打了个款已将建药剂的新用处，为这一种的问题分享了翻过性克服方案设计。

探讨效果

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中特女性朋友增高

研究通过S-亚硝基化表达核蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌人体细胞中未检查到，变成管理的本质研发人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是遮盖起源。哪一发现立即制定SNO-PKM2是心肌仟维化的特男人遮盖淀粉酶，为共识机制科学研究自动隐藏层面靶点。

图1 SNO-PKM2在核心植物纤维化具体步骤中偏高

02、突显位点

Cys49和Cys326是关健基本功能位点

利用色谱仪色谱-并联电阻计算质谱研究分析，深度贫困司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语核心位点。特点校验体现 ，沉默无言内源性PKM2后，利用表明Cys49/326S双变异体（MUT）可根本阻挡AngII促进的SNO-PKM2增加，并抑止CFs更改密码logo物α-SMA表明，且不关系基线情况下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03特点不确定性

SNO-PKM2调控PKM2活性酶类驱使CFs激活码

框架探讨展现Cys49和Cys326地处PKM2催化剂的作用框架域，体现后直观下降PKM2酶渗透性，影响其高渗透性四聚体框架（双突变性体可找回）。特点上，SNO-PKM2确认控制PKM2，加剧糖酵解受阻碍、磷酸戊糖条件启用的新陈代谢重编程学习，还引发线粒体耗氧率下降、ROS增大、膜电极电位损坏，最中进一步推动CFs繁殖及向肌成钎维細胞细胞分化。心衰朋友心肌结构中PK酶渗透性取得底于供体，检验了这样特点变动。

图3 SNO-PKM2有利于促进大脑成化学纤维材料受损上皮细胞向肌成化学纤维材料受损上皮细胞差异性

04、分子式逻辑

GSN信任有效途径安装驱动线粒体频繁分列

使用免疫性共悠长岁月中运用质谱了解，挑选出与PKM2上下级的作用的凝溶胶蛋清（GSN）为基本中下游原子核。实验所印证，AngII激起后，PKM2与GSN运用削弱，GSN与动力系统涉及到的蛋清1（DRP1）运用增强学习。制度化上，SNO-PKM2使用降低了PKM2四聚化，挥发GSN，促进会DRP1-S616位点磷碱化及线粒体轉運，出现线粒体神经太过紧绷分列，之后缴活CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可恰恰能阻隔该历程，不可逆转弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白反作用性形式介导DRP1的线粒体转位

5、身体验正

PKM2敲除加剧仟维化，突变率体可打败

打造CFs特男人PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创后发展：cKO小鼠心理缩水/舒张功能表下降（EF、FS缩减，E/E’偏高），心肌肥大、胶原磨合相关系数加入，查证CFs中PKM2缺少耽误植物纤维化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双突变率体后，可以达到病理报告表型均相关系数大逆转，而转染野外型PKM2没有此治疗效果，一同心肌进行中SNO-PKM2含量、线粒体分裂主义度医治普通。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠形成心肌肥大和心肌植物纤维化

06、治疗方法能力

mitapivat含水量忽略性避免氯纶化

身体之外科学实验设计凸显，mitapivat服用量依靠性增加PKM2生物，减少钎维化图标物表答；身上科学实验设计中，TAC小鼠给mitapivat（10/50mg/kg，本周二次）后，二尖瓣基本功能、心肌肥大及钎维化均特殊解决（P<0.0001），高服用量可让EF、FS近乎很正常水平方向。与此同时，mitapivat具有和预防（TAC后立刻给药）和控制（TAC后2周给药）角色，且无显著的肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预清理消减了TAC帮助的心肌纤维板化和心血衰弱

优秀文章个人心得体会

本设计第一时间阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌合成植物氯纶化”的完整版原则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功用淡化，能够 减缓其亲水性与四聚化、干扰信号GSN能够 功用，win7驱动DRP1介导的线粒体神经太过紧绷裂开，从而修改密码CFs。PKM2修改密码剂（还是比较是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理环路，很好排解合成植物氯纶化。mitapivat已获准诊疗操作，安全的性明确的，现已迅速的助推至心肌合成植物氯纶化诊疗设计，为这一项欠缺靶向药物缓解的急病展示新攻略。

拜谱工作小结

该理论研究本次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1径路win7驱动线粒体过多瓦解，结果英文解锁心肌成植物纤维材料棉上皮细胞可能会导致心肌植物纤维材料棉化；FDA新批口服药物mitapivat可依据解锁PKM2阻挡该径路，为心肌植物纤维材料棉化供给新方法攻略 。

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参阅专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.